Clinton xuất hiện lần đầu trên sân khấu chính trị quốc gia khi đăng đàn diễn thuyết tại đại hội Đảng Dân chủ năm 1988, giới thiệu ứng cử viên Michael Dukakis. Bài diễn văn là một thất bại thảm hại khi ông nói dông dài đến nửa giờ thay vì giới hạn trong 15 phút cho phép.

Bốn năm sau, Clinton chuẩn bị tranh cử chống lại tổng thống đương nhiệm George H. W. Bush. Sau cuộc Chiến tranh Vùng Vịnh, Bush được xem như bất khả chiến bại. Đặt mình vào vị trí của một người đơn độc thích nói thẳng, Clinton khéo léo giành được sự đề cử của Đảng Dân chủ.

Ngày 9 tháng 7 năm 1992, Clinton chọn thượng nghị sĩ Albert A. Gore, Jr. (Dân chủ – Tennessee) là người đứng cùng liên danh với mình. Lúc đầu, sự chọn lựa này bị chỉ trích bởi nhiều nhà chiến lược với lý do Gore đến từ tiểu bang Tennessee kề cận với tiểu bang quê hương của Clinton. Nay nhìn lại, nhiều người nhận thấy Gore là nhân tố hữu dụng dẫn đến sự thành công của chiến dịch tranh cử năm 1992.

Trong suốt chiến dịch, các đối thủ của Clinton nêu lên nhiều điểm yếu của ông như việc trốn quân dịch trong Chiến tranh Việt Nam, cung cách ông giải thích về việc sử dụng cần sa trước đây, theo lời miêu tả của ông, "hút nhưng không hít", cùng với những cáo buộc về tính trăng hoa và một số giao dịch mờ ám. Dù những cáo buộc này không ngăn được Clinton bước chân vào Nhà Trắng, chúng đã khuấy động được sự chống đối mạnh mẽ từ những người bảo thủ ngay từ những ngày đầu tiên của nhiệm kỳ tổng thống.

Nhờ chọn lựa chiến lược thích hợp cho chiến dịch tranh cử, tập chú vào các vấn đề trong nước, đặc biệt là tình trạng suy thoái kinh tế trong giai đoạn ngay trước cuộc tuyển cử năm 1992, Clinton trở thành người chiến thắng với 42,9% số phiếu bầu; George H. W. Bush giành được 37,4%, và ứng cử viên độc lập H. Ross Perot được 18,9%.

Kể từ Franklin D. Roosevelt, Clinton là tổng thống đầu tiên thuộc Đảng Dân chủ phục vụ đủ hai nhiệm kỳ, mặc dù ông cũng là tổng thống đầu tiên kể từ John F. Kennedy không giành được đa số phiếu phổ thông, vì bị chia phiếu bởi ứng cử viên đảng thứ ba. Chiến thắng của Clinton chấm dứt thời kỳ thống trị của Đảng Cộng hòa nắm giữ chức vụ tổng thống trong 12 năm liên tiếp, và trong suốt 20 năm trong số 24 năm trước đó. Chiến thắng này cũng trao quyền kiểm soát cho Đảng Dân chủ tại các nhánh của Chính phủ liên bang, bao gồm hai viện quốc hội và chức vụ tổng thống, lần đầu tiên kể từ chính phủ của tổng thống Dân chủ sau cùng, Jimmy Carter.

Đề án quan trọng nhất trong nghị trình lập pháp của Clinton là kế hoạch cải cách hệ thống chăm sóc sức khỏe, thực hiện bởi Hillary Clinton, nhắm vào mục đích thiết lập một hệ thống chăm sóc sức khoẻ cho toàn dân. Dù được chào đón vào lúc đầu, cuối cùng kế hoạch này bị sụp đổ khi gặp sự chống đối có tổ chức từ những người bảo thủ và từ ngành công nghiệp bảo hiểm; họ thuyết phục người dân Mỹ hãy đọc kỹ từng chi tiết của kế hoạch. Đây là thất bại quan trọng đầu tiên của chính phủ Clinton.

Sau hai năm cầm quyền dưới sự lãnh đạo của Clinton, Đảng Dân chủ thất bại thảm hại trong cuộc bầu cử giữa nhiệm kỳ năm 1994. Họ mất quyền kiểm soát tại hai viện quốc hội lần đầu tiên trong suốt 40 năm, phần lớn là do những dự luật đang bị cầm giữ tại quốc hội như việc không thể xây dựng một hệ thống chăm sóc sức khỏe phổ thông trong khuôn khổ của kế hoạch được thiết lập bởi Đệ Nhất Phu nhân Hillary Rodham Clinton.

Sau cuộc tuyển cử năm 1994, sự quan tâm của công luận chuyển sang sáng kiến Khế ước với nước Mỹ (Contract with America) đang được đẩy mạnh bởi Chủ tịch Hạ viện Newt Gingrich. Với quốc hội đang ở trong tay của Đảng Cộng hòa, Clinton phải chống đỡ dữ dội để bảo vệ ngân sách, dẫn đến sự tê liệt của chính quyền, vì chính phủ Clinton và quốc hội không đồng ý được với nhau về một biện pháp thoả hiệp.

Trong cuộc bầu cử tổng thống năm 1996, Clinton tái đắc cử với 49,2% số phiếu phổ thông, ứng viên Đảng Cộng hòa Bob Dole nhận được 40,7% và ứng viên Đảng Cải cách Ross Perot 8,4%, trong khi Đảng Cộng hòa vẫn duy trì quyền kiểm soát quốc hội dù mất một ít ghế.

Clinton xây dựng mối quan hệ công việc thân thiết với Tony Blair, thủ tướng Anh, khi Blair đắc cử năm 1997.

Năm 1999, qua những nỗ lực của Clinton, Hoa Kỳ có được thặng dư ngân sách liên bang lần đầu tiên kể từ năm 1969.

Clinton quan tâm đến các cuộc bạo động xảy ra tại Bắc Ireland; ba lần trong nhiệm kỳ tổng thống, ông đến thăm Bắc Ireland nhằm cổ vũ cho hòa bình tại vùng đất này. Sự can thiệp của ông giúp thúc đẩy tiến trình giải giới PIRA bắt đầu từ ngày 23 tháng 10 năm 2001.

Năm 2002, một mẫu tin của UPI trình bày những tư liệu được tìm thấy tại Afghanistan cho thấy al-Qaeda đang âm mưu hạ sát Clinton vào lúc cuối nhiệm kỳ của ông.